Aluminio y Biología desde la UPV/EHU

Aluminum(III) speciation in-vivo

Algo pasa con el Aluminio, pero no sabemos qué. El Aluminio es el tercer elemento más abundante en la corteza terrestre, sin embargo, los organismos vivos evitan su presencia en el ciclo biológico. ¿Porqué los sistemas biológicos intentan librarse de este abundante metal, y no aprovecharlo para sus funciones? ¿Qué hay de malo en el Aluminio?

La pregunta así planteada es de suficiente interés científico, pero lo es más aún, si tenemos en cuenta que en las últimas décadas, la bio-disponibilidad del Aluminio ha aumentado significativamente debido a la intervención humana. Hay buenas noticias, no te alarmes, por lo que sabemos, el cuerpo humano es bastante eficiente librándose de este metal, y tampoco es tan fácil que se absorba en cantidades significativas. Sin embargo, con el paso de los años o debido a ciertas patologías, accidentes, etc, pueden ocurrir acumulaciones indeseables de aluminio en ciertas partes del cuerpo, y éstas podrían resultar problemáticas. Así lo piensan al menos, reputados investigadores, tales como el Prof. Christopher Exley de Keele University (United Kingdom), habitual colaborador de nuestro grupo en diversos proyectos en torno a este metal. De hecho, en la bibliografía reciente se mencionan algunos efectos tóxicos del Aluminio, relacionándolo  con enfermedades neurodegenerativas tales como el Alzheimer. Sin embargo, todavía el tema está envuelto en una gran controversia. Por eso, precisamente necesitamos investigación básica sobre este metal y sus interacciones con moléculas biológicas.

Figure4

Complejos Aluminio-Citrato en diferentes estados de protonación

¿Qué hay de raro en el Aluminio? ¿En que se diferencia de otros biometales de parecido tamaño y muy utilizados por sistemas biológicos como el Mg(II)? A esta pregunta le dedicamos parte de nuestros esfuerzos de investigación en nuestro grupo de Química Teórica. Llevamos ya unos cuantos años, dos tesis y algunos artículos, estudiando la caracterización de los complejos de Aluminio  con ligandos de interés biológico. Estos estudios pueden ayudar a comprender  la cinética, solubilidad , biodisponibilidad y movilidad del aluminio en entornos biológicos, en comparación con otros metales de similar tamaño a los que puede substituir. Es un problema complejo, ya que el aluminio es capaz de formar una variedad de productos hidrolíticos dependiendo de las condiciones de pH de la disolución, además el Al(III) puede complejarse a una variedad de ligandos orgánicos, inorgánicos o fosfatos. De importancia particular, es la química del aluminio en la sangre, donde el Al(III) interacciona con especies de alto y de bajo peso molecular, con lo que, desde un punto de vista metodológico, se requieren diferentes técnicas y aproximaciones. Entre las especies de alto peso molecular, una que destaca por su importancia es la proteina Serum-Transferrina, que como su propio nombre indica, es una metaloproteina encargada del transporte de hierro en sangre. Entre los de bajo peso molecular, uno de los ligandos más importantes es el citrato, molécula que aumenta la absorción del aluminio por el cuerpo humano. Hay autores que apuntan a estos ligandos como responsables del acceso del Al(III) a la circulación sanguinea cerebral, atravesando lo que se conoce como barrera hemato-encefálica (Blood-Brain-Barrier).

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Aluminio y su interacción con la Serum-Transferrina a diferentes pH’s

Independientemente del camino de acceso, una vez que penetra en la célula, se sabe que el Al(III) puede alterar la bioquímica celular en varias maneras, y de ahí su posible toxicidad. Por un lado, puede afectar a metaloproteinas que contienen iones metálicos de tamaño parecido. En este sentido, el Mg(II) es uno de los metales más sensibles a substitución por Al(III). Así el desplazamiento de Mg(II) por el Al(III) puede alterar significativamente diversas características estructurales y electrónicas de los aminoácidos cercanos, afectando a la estructura y función proteica. Por otro lado, el Aluminio ha mostrado una actividad pro-oxidativa muy significativa, la cual no se entiende todavía muy bien a nivel molecular, ya que el Aluminio en un metal no-redox. En este sentido, recientemente hemos determinado computacionalmente que el Aluminio puede promocionar la reacción de Fenton, y por lo tanto, aumentar el estress oxidativo celular, ya que tiene capacidad para reducir el Fe(III) a Fe(II).

Fenton_cycle_def1

Ciclo de Promoción de la Reacción de Fenton por el Al(III)

En el grupo, utilizamos una variedad de herramientas teóricas que van desde los métodos químico-cuánticos más avanzados a simulaciones de dinámica molecular con campos de fuerza, para desvelar alguno de los aspectos más relevantes de la interacción del Aluminio con sistemas biológicos. Si quieres saber más,aquí te dejo las publicaciones más relevantes del grupo en esta área, y consulta nuestra página de web. Además quizás te interese leer la entrada sobre el Tenth Keele Meeting on Aluminium.

Publicaciones del grupo en esta área:

  • F. Ruipérez, J.I. Mujika, J.M. Ugalde, C. Exley, X. Lopez, “Pro-oxidant activity of Aluminum: Promoting the Fenton Reaction by reducing Fe(III) to Fe(II)“, Journal of Inorganic Biochemistry, (2012) .DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2012.09.008
  • J. I. Mujika, B. Escribano, E. Akhmatskaya, J. M. Ugalde, X. Lopez, “Molecular Dynamics Simulations of Iron- and Aluminum-Loaded Serum Transferrin: Protonation of Tyr188 Is Necessary To Prompt Metal Release“, Biochemistry, vol.51, iss.35, p.7017-7027, (2012) . DOI: 10.1021/bi300584p
  •  J. I. Mujika, J. M. Ugalde, X. Lopez, “Aluminum speciation in biological environments. The deprotonation of free and aluminum bound citrate in aqueous solution“, Physical Chemistry Chemical Physics, (2012) . DOI: 10.1039/C2CP40671C
  • J.I. Mujika, X. Lopez, E. Rezabal, R. Castillo, S. Marti, V. Moliner, J.M. Ugalde, “A QM/MM study of the complexes formed by aluminum and iron with serum transferrin at neutral and acidic pH“, Journal of Inorganic Biochemistry, vol.105, iss.11, p.1446-1456, (2011) . DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2011.07.019
  • J. I. Mujika, F. Ruiperez, I. Infante, J. M. Ugalde, C. Exley, X. Lopez, “Pro-oxidant Activity of Aluminum: Stabilization of the Aluminum Superoxide Radical Ion“, The Journal of Physical Chemistry A, vol.115, iss.24, p.6717-6723, (2011) . DOI: 10.1021/jp203290b
  • J. I. Mujika, J. M. Ugalde, X. Lopez, “Computational evaluation of pK a for oxygenated side chain containing amino acids interacting with Aluminum“, Theoretical Chemistry Accounts, vol.128, iss.4-6, p.477-484, (2010) . DOI: 10.1007/s00214-010-0807-6
  • E. Rezabal, T. Marino, J. M. Mercero, N. Russo, J. M. Ugalde, “Complexation of Al“, Inorganic Chemistry, vol.46, iss.16, p.6413-6419, (2007) . DOI: 10.1021/ic7004776
  • Elixabete Rezabal, Jose M. Mercero, Xabier Lopez, Jesus M. Ugalde, “A theoretical study of the principles regulating the specificity for Al(III) against Mg(II) in protein cavities“, Journal of Inorganic Biochemistry, vol.101, iss.9, p.1192-1200, (2007) . DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2007.06.010
  • Elixabete Rezabal, Jose M. Mercero, Xabier Lopez, Jesus M. Ugalde, “A study of the coordination shell of aluminum(III) and magnesium(II) in model protein environments: Thermodynamics of the complex formation and metal exchange reactions“, Journal of Inorganic Biochemistry, vol.100, iss.3, p.374-384, (2006) . DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2005.12.007
  • Elixabete Rezabal, Jose M. Mercero, Xabier Lopez, Jesus M. Ugalde, “Protein Side Chains Facilitate Mg/Al Exchange in Model Protein Binding Sites“, ChemPhysChem, vol.8, iss.14, p.2119-2124, (2007) . DOI: 10.1002/cphc.200700335
  • Jose M. Mercero, Jon M. Matxain, Elixabete Rezabal, Xabier Lopez, Jesus M. Ugalde, “The first solvation shell of aluminum (III) and magnesium (II) cations in a protein model environment“, International Journal of Quantum Chemistry, vol.98, iss.4, p.409-424, (2004) . DOI: 10.1002/qua.20075
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  1. #1 por Iñigo L el marzo 4, 2013 - 1:14 pm

    Hace algunos años hubo cierta polémica acerca de una de las vías de entrada del aluminio en el cuerpo humano: Algunas investigaciones apuntaban a que la hemodiálisis en enfermos renales permitía la entrada de aluminio directa del aluminio a la corriente sanguínea. Creo recordar que, finalmente, se deshechó la hipótesis.

    • #2 por xabierjota el marzo 4, 2013 - 1:28 pm

      En el congreso en el que estuve la semana pasada sobre el Aluminio (ver entrada sobre Tenth Keele Meeting on Aluminum), hablaron de la influencia del Aluminio en diferentes enfermedades degenerativas, y mencionaban lo de la hemodiálisis. Desde luego, parece que se ve en esos enfermos que hay una concentración muy grande de Aluminio en las células cerebrales. Tambien se ha observado concentraciones grandes de Aluminio en enfermos de Alzheimer, pero claro no están bien determinadas las bases moleculares de estas enfermedades, como para poder decir que el Aluminio está detrás de ella. Por lo que pude entender, estas enfermedades se deben a muchos factores, y piensan que uno más puede ser las concentraciones altas de Aluminio. Al parecer la mayoría de personas sanas, tienen mecanismos para expulsar el Aluminio de la sangre, pero una minoría no, o puede que las personas con ciertas patologías no puedan librarse de este metal tan fácilmente.

      El tema de la toxicidad del Aluminio me pareció que no estaba todavía claro ni en un sentido ni en otro.

      Gracias por el comentario!
      Xabi

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