Bailando con Proteínas y el Nobel

ironhorse

Pues sí, el Nobel de Química de este año ha sido concedido a Karplus, Lewitt y Warshell por su trabajo de desarrollo de modelos mutiescala para tratar sistemas químicos complejos.  Si uno lee con más atención la nota de prensa publicada en el sitio web del Premio Nobel, parece que el jurado ha valorado en concreto la utilización de métodos mixtos QM/MM para estudiar problemas de reactividad química en proteínas y sistemas biológicos en general. Para que nos entendamos, Biología, Química, Física, Matemática y Computación unidas para tratar sistemas biológicos. En resumen, estos “cocineros” de la Química Computacional fueron pioneros en preparar un plato compuesto por un muchito de Newton (métodos clásicos y propagación de las posiciones) con un poquito de Schrödinger (rotura y formación de enlaces químicos), adobado en una salsa de Maxwell (continuo dieléctrico) .  Pero hoy me gustaría dedicar este Post, a hablar de mis recuerdos en el grupo de Karplus, porque el que aquí escribe tuvo la oportunidad de ensayar esos platos y de ser su pinche de cocina durante cuatro maravillosos años.

Vaya primero una advertencia: Hoy me siento sensible. Me están viniendo recuerdos de cuando allá por el año 1997/1998 me fuí a hacer mi primer postdoc con Karplus, después de haber defendido mi tesis doctoral en la UPV/EHU de la mano de Jesus Ugalde. Había realizado mi tesis doctoral en un tema bien diferente a lo que iba a ser mi postdoc: la química interestelar del catión fósforo, y decidí que después de tanto andar entre la estrellas, ya era hora de bajar a la tierra (muchos diréis que todavía no lo he conseguido ;-), y dedicarme a aprender la manera de simular reacciones químicas en los seres vivos catalizadas por enzimas, un tipo de proteínas que son las obreras de la química en los seres vivos.

El problema no era sencillo. ¿Por qué? Pues porque las proteínas tienen muchísimos átomos, miles de ellos, y además tienen la mala costumbre de estar rodeadas por moléculas de agua, que son muy polares. Debido a ello, su simulación debe de considerar los miles de átomos de la proteína más cientos o miles de moléculas de agua. Y por si fuera poco, las muy  p*** les da por moverse todo el rato, con lo cual adquieren miles, que digo miles, millones de conformaciones, estructuras diferentes que hay que tener en cuenta.

El problema es complejo. Como ya sabéis, a través de estas páginas, tenemos una ecuación desde 1927, la ecuación de Schrödinger, que describe de manera exacta toda la química, y por extensión toda la bioquímica, entonces ¿Cuál es el problema? Bueno, la ecuación de Schrödinger sólo se puede resolver de una manera exacta para sistemas de un electrón, para el resto, para la gran mayoría de los átomos y las moléculas, tenemos que hacer aproximaciones. En principio tenemos unas aproximaciones que funcionan muy bien, y gracias a los ordenadores somos capaces de resolver numéricamente la ecuación de Schrödinger para sistemas cada vez mayores, pero todavía nos movemos en el rango de la decena/cientos de átomos. Impensable tratar una proteína completa y las miles de las moléculas de agua que la solvatan, en las diferentes conformaciones accesibles a una temperatura dada.

Vaya, o sea que tenemos una formula “perfecta” que nos describe  la química y la bioquímica y no somos capaces de leerla? Pues algo así. ¿Entonces? Como dice el dicho, cuando Dios cierra una puerta abre una ventana, y la ventana en este caso consiste en que no necesitamos tratar todo el sistema cuánticamente. La química dentro de una enzima ocurre, en general, en una zona muy localizada de la proteína, lo que llamamos el sitio activo, que está formado por unas decenas de átomos a lo sumo, los cuales pueden ser tratados cuánticamente. El resto de la proteína es importante, pero actúa como una especie de espectador, que condiciona la reacción sin tomar parte explícitamente en ella. Este tipo de interacciones entre los “espectadores” y el sitio activo pueden ser tratadas con métodos provenientes de la física clásica, mucho más barata computacionalmente, y que por lo tanto puede considerar miles de átomos. Esta es la base de los métodos computacionales mixtos Químico-Cuánticos/Mecánico-Moleculares (QM/MM), métodos que desarrollaron Karplus, Warshell y Levitt,  y por lo que son reconocidos con el Premio Nobel de Química de este año.

QMMM

Ribonucleasa A catalizando una reacción de rotura de enlaces fosfodiester. Figura realizada por nuestra querida Elena Formoso, actualmente en Suiza, trabajando con otro de los grandes: Prof. Michelle Parrinello

Este tipo de métodos QM/MM son los que me fuí a aprender en el grupo de Karplus, y en el camino aprendí muchas otras cosas que hoy me gustaría compartir con vosotros. Karplus en aquel entonces tenía dos grupos , el original de Harvard y el nuevo que estaba creando en la Universidad Louis Pasteur de Estrasburgo. Karplus es de origen austríaco, nació en el año 1930 en una familia judía, por lo que,  cuando en 1938 los nazis entran en Austria, su familia emigró a los EEUU. Este hecho hizo que Karplus desarrollara una conciencia social muy importante,  de hecho se negó durante mucho tiempo a visitar la España de Franco. Me permito un inciso , recientemente cuando hablábamos de España y de su situación política, me dijo que alguien bien-intencionado (al parecer)  lo había llevado una vez a ver el Valle de los Caídos, mostrándome su sorpresa y consternación. Como persona educada que es, y viendo la ilusión de su anfitrión, no dijo nada, pero os podéis imaginar lo que debió de pensar.

Karplus se educó en EEUU y realizó allí su tesis doctoral de la mano de Linus Pauling, otro de nuestros grandes Químicos Teóricos (Premio Nobel de Química en 1954), el cual fue además un reconocido activista en contra de las armas nucleares (Premio Nobel de la Paz en 1962).  Karplus desarrolló su carrera en EEUU, consiguiendo una plaza de profesor en la Universidad de Harvard, pero a pesar de haber vivido desde niño en EEUU, sentía una atracción por Europa, y así a partir de los años 90 decidió crear otro grupo en Estrasburgo y mudarse allí con su familia, Marci y Mischa (hijo). Tuve mucha suerte de que me admitiera en su grupo de Estrasburgo. Creo que ello fue fruto de muchos factores, pero entre ellos estaba el hecho de que quería fortalecer el grupo de Estrasburgo, y no era tan fácil atraer la gente de Harvard a una universidad que para ellos sonaba a “provinciana” (sí, en la ciencia también tenemos mucha tontería). Eso jugó a mi favor, ya que el grupo de Estrasburgo (unos 10 postdocs) era menos numeroso que el de Harvard (unos 20 postdocs), y además Karplus pasaba más tiempo en Estrasburgo que en Boston, por lo cual, nos tocaba a más 😉 Además, el menor número de gente, y porqué no decirlo, la menor tontería/competitividad-mal-entendida que había a este lado del Atlántico, hizo que con el tiempo el grupo de Estrasburgo se convirtiera en un grupo humano muy unido, en el cual creamos un ambiente de trabajo genial, y en el que hice/hicimos amistades y colaboradores que perduran  hoy en día: Darrin York, Roland Stote, Annick Dejaegere, Emanuele Paci, Nathalie Reuter. Otros ya no guardo relación, pero sí recuerdos buenísimos, Aaron Dinner, Olivier Michelin, Michael Schaefer, etc. Un grupo humano genial, del que aprendí muchísimo.

Tampoco os creáis que fue fácil. El proyecto al principio no salía, y llegué a pensar que me había metido en un callejón sin salida, de hecho tardé dos años en publicar mi primer artículo con Karplus (aunque esto era una constante en él, tengo que decir). Porque claro, voy a explicar algo que mucha gente fuera de nuestro ámbito no entiende: Señores nuestro trabajo es muy estresaaante!!! Te lanzan en un sitio, rodeado por gente que ha ido a las mejores Universidades del mundo, seleccionados entre los mejores estudiantes, y tú tienes que demostrar que puedes producir resultados, que puedes publicar. Y claro tu vas allí y preguntas , y ¿tú dónde has estudiado? y te dicen algo que suena a “jorbord” y cosas así, y cuando estás a punto de decir que no sabes qué Universidad es esa, te das cuenta que están pronunciando “Harvard”. Pero bueno, eso es una de las cosas que aprendes, que tú vales, que puedes con ello, que tu educación ha sido buena (Gracias Jesus!) . Porque esto hay que decirlo ahora, que al parecer está de moda decir que nuestra Universidad Pública es de muy baja calidad, y hay que quitarle financiación: Nuestra Universidad Pública hizo que mucha gente como yo, hijo de un carpintero y de una ama-de-casa, pudiera investigar y publicar con un Premio Nobel ¿No os parece que esto quiere decir algo sobre la Universidad Pública? Algo bueno me refiero.

En fin, sigamos con la historia, mi historia. Aquel grupo de Estrasburgo parecía la ONU, cada uno veníamos de un sitio diferente, y ello dió lugar a un buen número de anécdotas. Pude comprobar, lo que ya para entonces sospechaba , que los profesores de EEUU son en general cercanos, accesibles, y que el que es bueno es humilde, porque no necesita ser un soberbio, y el que más se pavonea es el que quizás más inseguro se siente. Ahí estábamos, alemanes, italianos, americanos, belgas, franceses, suizos, rusos,…, todos trabajando en una misma área de investigación. Utilizando Física, Matemática y Ordenadores para entender la Química y la Biología, juntando ideas de Newton, Maxwell y Schrödinger, para poder decir algo de un fármaco, de una reacción enzimática o intentando determinar como se pliega una proteína. Discutiendo de ciencia, viviendo la ciencia de vanguardia.

¿Anécdotas? Todas.  Por ejemplo, me acuerdo cuando a los dos meses de estar allí, se me acerco un nuevo postdoc proveniente de la Alemania del Este, el cuál me preguntó sobre cómo lo hacía cada vez que quería hablar con Karplus. A lo que yo le miré como quien no entiende lo qué le preguntan y le dije… “nada, voy al despacho y le digo que quiero hablar con él “. El me miró como quien no entiende una respuesta, y entonces, venciendo su estupor inicial me preguntó: ¿ no hay que pedirle hora a la secretaria? Con lo que me quedé pensando que quizás llevaba dos meses metiendo la pata. No añadí que además cada vez que me despedía de Karplus, yo le daba alguna palmadita en la espalda y todo. Eso le hubiera provocado un síncope a mi interlocutor. Pero creo que precisamente Karplus agradecía esa cercanía, porque él lo que buscaba era hablar de ciencia, comentar los resultados, proponer nuevos cálculos, y todo lo demás para él era superfluo, le traía sin cuidado. Y yo eso se lo agradezco muchísimo, porque me hizo todo mucho más fácil.

Pasó así el tiempo, y aprendí del grupo mucho sobre cómo se mueven los átomos de una proteína, y yo a su vez, intenté enseñarles algo de cuántica, y ya de paso, algo sobre otro tipo de movimiento, no de átomos, sino de pies al ritmo de salsa, aunque tengo que decir que esto último no sé si lo conseguí con todos.  Y así pasaron  dos/tres años, casi volando. Y llegó un verano en que Karplus mandó a su hijo Mischa un mes aquí a Donosti, y luego vinieron él y su esposa. Y después de esas vacaciones en Donostia, me invitó a pasar con él un segundo Postdoc en la Universidad de Oxford, donde fue invitado como Profesor visitante. Y allí descubrí otra gran Universidad y un sitio genial para vivir,  gracias a él. Y otro montón de buena ciencia y … anécdotas. Me acuerdo  por ejemplo de algun postdoc Harvard-iano de Karplus que descubrió allí, que los coches europeos tienen marchas, que en Inglaterra se circula por la izquierda, y que las carreteras en la pérfida albión son más bien estrechas. Una pena que lo descubriera todo el mismo día, mientras él conducía, y yo iba en el asiento de atrás.  El coche no tenía seguro. Para qué?

Seguí así investigando y publicando con Karplus, hasta que conseguí la plaza de Profesor de Química Física en Donostia, y entonces volví. Seguimos colaborando en proyectos durante un tiempo (de hecho, mi primer estudiante de doctorado, el gran  Joni Mujika, hizo una estancia en su grupo), pero con el inevitable paso del tiempo, nuestra relación se diluyó, como esas moléculas que simulamos en el agua.

Quiso la casualidad que me invitaran hace 3 semanas mis amigos Roland y Annick, precisamente antiguos Postdocs de Karplus, a participar como jurado en la defensa de una tesis en Estrasburgo, y entonces le escribí a Karplus, diciendo que iba a estar por allí. Karplus me invitó a cenar a su casa y allí me fuí la noche del 22 de Septiembre. Nos vimos y lo primero que hizo, fue darme un gran abrazo, con unas cuantas palmaditas en la espalda, como aquellas que yo le daba. Me preparo una de esa comidas suculentas que tan bien sabe hacer (fue pinche en Arzak una semana y no es coña). Y conversamos durante unas cuantas horas. Solvatados por unos cuantos vinos, hablamos de la vida, de mi hija Nora y de su hijo Mischa, de mi vida sentimental más reciente (que se ha movido más que una proteína), y de nuestros problemas de rodilla (eso y 8 artículos es lo que comparto con el Premio Nobel). En definitiva, hablamos de esa parte de la Vida que no necesita ni de matemáticas, tampoco de física, ni de química, ni por supuesto de biología, y menos de ordenadores …  para ser comprendida … para ser compartida. Y  me gustó. Yo le daría otro Nobel 😉

Zorionak Martin

Addendum 1: Además de métodos QM/MM, la influencia de Karplus en la Química ha sido muy extensa. Por ejemplo la famosa ecuación de Karplus utilizada en RMN, muy bien explicada por Héctor Busto en su Blog de MasCiencia

Addendum 2: Si quieres saber más, te recomiendo leer  este artículo escrito por Martin Karplus sobre su carrera científica.

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  1. #1 por Txoni el octubre 10, 2013 - 2:33 am

    Bueno, Xabi, parece mentira que aun sabiendo casi todo lo que has contado aqui, me siento emocionado. Y es que es asi, la ciencia es mucho mas que numeros y letras. La ciencia es humana, y esta historia asi lo cuenta. Disfruta del momento, y es una pena que no sacases una foto el 22 de septiembre. Se que te pena. Pero no te preocupes. Esa foto la llevas en la memoria y en el corazon. Porque hay una cosa que hay que dejar clara. Xabi me conto lo mismo que ha escrito aqui una semana antes de que a Karplus le diesen el Nobel. Y es que Xabi, asi como yo, somos unos sentimentales. Y ver que en la ciencia, a veces, pasan historias bonitas y uno es protagonista (xabi) hace que merezca la pena

    • #2 por xabierjota el octubre 10, 2013 - 6:40 am

      Gracias Txoni, yo tambien me iba emocionando a la hora que escribía y me venían un montón recuerdos que quería plasmar aquí pero era imposible. Espero haber dado una pincelada de lo que es nuestras vidas de postdocs. Lo de la foto… es que no se pueden pedir peras al olmo… si casi nunca me saco fotos, como me iba a sacar alguna! Pero me quedo con el buen rollo, con la conversación tan buena que tuvimos, con esos abrazos que me dió al vernos y al despedirnos. Prometimos que nos veríamos en Boston en primavera, si iba a visitar a Darrin a New Jersey, no sé si después del Nobel será imposible o no, lo que sí sé es que si le veo en Boston, esta vez sí me saco la foto!!! ;-))

  2. #3 por Iñaki Silanes el octubre 10, 2013 - 8:29 am

    Un crack Karplus, y un crack tú, Xabi. Te leo siempre con agrado, aunque no comente, y me encanta tu estilo. Cuando me he enterado del Nobel a Karplus me he dicho “¡Si este me suena!”. Zorionak Martin, y zorionak Xabi, porque colaboras de manera totalmente merecida con gente sobresaliente (empezando por los de Donosti).

    • #4 por xabierjota el octubre 10, 2013 - 9:01 am

      Gracias Iñaki! Por las felicitaciones, por leerme, y por haber compartido muuuchas conversaciones científico-filosóficas.

      Xabi

  3. #5 por Giusseppe Domínguez el octubre 10, 2013 - 9:11 am

    Me has emocionado a mí también. Me siento feliz de que estés feliz. Me alegra tanto.

    Coincido palabra por palabra con lo que dice Txoni, que, sin duda, tiene la suerte de tenerte más cerca.

    He vivido tantos buenos ratos contigo que imagino lo bien que le hiciste sentir a ese tal Martin Karplus, nobel o no nobel, algo que, de seguro, va a valorar con el tiempo mucho más que un premio: tú y tu proximidad, tu amistad, tu sincera sencillez acogedora, es el mejor regalo que se pueda tener en la vida. Eres un tío genial y, quienes te conocemos, lo sabemos.

    Por momentos me siento conmovido de pensar que estudié con alguien que compartió mesa con un Premio Nobel, y que se codeó (casi) con Pauling… pero eso no es tan verdaderamente impactante como los recuerdos que guardo en Urgul, con unos bocatas y una botella de sidra, o las largas conversaciones en el saliente del Paseo Marítimo en lo Viejo. Por no hablar de aquellas interminables partidas de La Guerra Civil española que siempre perdías con los repúblicanos… jajajaja… está claro que estabas dispuesto a mantener la historia en su sitio. Habrías terminado por construir el maldito Valle de los Caídos.

    Por cierto, en tu estancia en Strassburg (jijiji) te hice pasar un “mal rato” con mi ruptura con Mithreyi, pero de alguna manera, tú sabes que aquello no podía durar.

    Amigo, tengo muchas ganas de verte, de compartir contigo esas palmaditas y enormes abrazos y nos quejaremos de nuestros achaques, que ya toca, y seguiremos siguiéndonos las vidas, con la admiración única que se tienen, de verdad, dos buenos (y ya viejos) amigos.

    Enhorabuena a Martin y enhorabuena a ti también por seguir siendo como eres, entre otras cosas.

    • #6 por xabierjota el octubre 10, 2013 - 10:02 am

      Jode!! Ahora sí que me has emocionado!!!Gracias Giusseppe !!!

  4. #7 por Ooxine el octubre 10, 2013 - 8:58 pm

    ¡Qué gozada de lectura y qué envidia!
    Gracias por compartirlo.

    Juan Carlos—
    @ApuntesCiencia

  5. #9 por justoginer el octubre 10, 2013 - 9:00 pm

    Reblogueó esto en La Química en el siglo XXIy comentado:
    El Premio Nobel de Química 2013 ha reconocido la importante contribución de la Química Computacional. Y quién mejor que un experto en la materia como “Función de Jota” para acercarnos de primera mano el porqué del Premio. Aquí os dejo “Bailando con Proteínas y el Nobel”: Biología, Química, Física, Matemática y Computación, unidas para tratar sistemas biológicos. Recomendable 100%. Allá va:

  6. #11 por Bladimir Darwins el octubre 11, 2013 - 1:47 pm

    Muy bueno

  7. #13 por Goyo del Sol el octubre 13, 2013 - 12:41 pm

    Me ha encantado el post, la explicación del Nobel, las vivencias personales,… Todo. Muchas gracias por revalorizar la universidad pública.

    Sólo un pequeño apunte blogotécnico: me da la impresión de que el permalink del post correspondería a otro título 😉

    • #14 por xabierjota el octubre 13, 2013 - 5:33 pm

      Gracias! Me alegro que te guste! Tienes razón con lo del permalink, copié de un artículo anterior la “plantilla” del Post y se me olvidó cambiarle el Permalink, y luego no tenía claro si debería cambiarlo porque no sé si apuntará a otra dirección. La próxima vez tendré más cuidado ;-))))

      Xabi

  8. #15 por Willy Roa el octubre 29, 2013 - 10:37 pm

    Aupa, Xabi!!! Qué buen post!!!!!
    Una de tus mejores virtudes es esa maldita manía que tienes de querer entenderlo todo. Te ha llevado a ser tan grande como para trabajar con otros grandes.
    Un abrazo grande… o mejor… gigante…!!!!!
    Willy

    • #16 por xabierjota el octubre 30, 2013 - 9:12 am

      Gracias Willy…Gran Willy..pero tengo que decir que con respecto a entender todo cada vez soy mas socratico 😉

  9. #17 por ana el marzo 20, 2014 - 7:26 am

    Aupa Xabi! Me ha encantado leerte! un beso.

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